Tüp Bebekte Genetik Testler (PGT): Kimlere Önerilir?

Tüp bebek tedavisinde genetik testler, embriyolar rahme transfer edilmeden önce belirli genetik veya kromozomal özelliklerin incelenmesini sağlayan laboratuvar uygulamalarıdır. Genel olarak PGT, yani “Preimplantasyon Genetik Test” adıyla anılan bu yöntemler, her çift için gerekli olan rutin işlemler değildir. Uygulama kararı; çiftin genetik geçmişi, yaşı, önceki gebelikleri, kromozom analizleri, embriyo sayısı ve planlanan testin sağlayabileceği bilgiler birlikte değerlendirilerek verilmelidir.

PGT hakkında en sık karşılaşılan yanlış düşüncelerden biri, test sonucunda “tamamen sağlıklı embriyo” seçilebildiği inancıdır. Oysa hiçbir PGT yöntemi embriyodaki bütün hastalıkları, gelişimsel sorunları veya gebelikte ortaya çıkabilecek tüm riskleri değerlendiremez. Test yalnızca kullanılan yöntemin kapsamına giren kromozomları, gen bölgelerini veya önceden tanımlanmış genetik değişiklikleri inceler.

Bu nedenle PGT, gebelik veya canlı doğum garantisi veren bir uygulama olarak görülmemelidir. Bazı hasta gruplarında embriyo seçimine yardımcı olabilir, belirli bir genetik hastalığın aktarılma riskini azaltabilir ya da kromozomal açıdan önceliklendirilebilecek embriyoların belirlenmesine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte elde edilecek yarar kişiden kişiye değişebilir.

Tüp Bebek Tedavisinde Genetik Testler (PGT) Nedir?

Preimplantasyon genetik test, tüp bebek yöntemiyle oluşturulan embriyolardan alınan sınırlı sayıdaki hücrenin laboratuvarda genetik açıdan incelenmesidir. “Preimplantasyon” ifadesi, incelemenin embriyo rahme yerleştirilmeden önce yapıldığını belirtir.

Günümüzde PGT çoğunlukla blastokist aşamasına ulaşmış embriyolarda uygulanır. Bu aşamada embriyonun ileride plasentanın oluşumuna katkıda bulunacak dış hücre tabakasından, yani trofektodermden birkaç hücre alınır. Embriyonun iç hücre kitlesine mümkün olduğunca müdahale edilmemesi amaçlanır.

Alınan hücreler genetik laboratuvarına gönderilirken embriyo genellikle dondurularak saklanır. Laboratuvar incelemesi tamamlandıktan sonra sonuçlar; üreme tıbbı uzmanı, embriyoloji laboratuvarı ve gerekli durumlarda tıbbi genetik uzmanı tarafından birlikte değerlendirilir.

Avrupa İnsan Üremesi ve Embriyoloji Derneği, PGT uygulamalarını genel süreçler, embriyo biyopsisi, PGT-A, PGT-M ve PGT-SR başlıkları altında ayrı teknik ve klinik önerilerle ele almaktadır. Bu yaklaşım, bütün PGT uygulamalarının aynı amaçla yapılmadığını göstermektedir.

PGT, PGD ve PGS Aynı Şey midir?

PGT alanında kullanılan terimler zaman içinde değişmiştir. Geçmişte “Preimplantasyon Genetik Tanı” için PGD, “Preimplantasyon Genetik Tarama” için ise PGS kısaltması kullanılıyordu.

Güncel terminolojide bu yöntemler PGT üst başlığı altında toplanmaktadır:

• PGT-A: Kromozom sayısal farklılıklarının değerlendirilmesi
• PGT-M: Tek gen hastalıklarına yönelik inceleme
• PGT-SR: Kromozomlardaki yapısal yeniden düzenlenmelerin değerlendirilmesi

Hastalar günlük kullanımda hâlâ “PGD testi”, “PGS testi”, “embriyo genetik testi” veya “tüp bebekte kromozom testi” ifadelerini kullanabilir. Ancak hangi testin kastedildiğini anlamak için testin tam adı ve amacı mutlaka netleştirilmelidir.

PGT-A ile PGT-M aynı bilgileri sağlamaz. Örneğin PGT-A sonucu kromozom sayıları açısından uygun görünen bir embriyoda, araştırılmamış bir tek gen hastalığı bulunabilir. Benzer şekilde belirli bir hastalık için PGT-M sonucunda uygun bulunan bir embriyo, ayrıca PGT-A yapılmadıysa tüm kromozomların sayısal yapısı bakımından değerlendirilmiş sayılmaz.

Tüp Bebek Tedavisinde Kullanılan PGT Türleri Nelerdir?

PGT türü, çiftin hangi genetik risk nedeniyle değerlendirildiğine göre belirlenir. Doğru testin seçilebilmesi için öncelikle genetik riskin tanımlanmış olması gerekir.

PGT-A Nedir?

PGT-A, “Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy” ifadesinin kısaltmasıdır. Embriyolardaki kromozom sayılarının değerlendirilmesi amacıyla yapılır.

İnsan hücrelerinde normal olarak 46 kromozom bulunur. Bir kromozomun eksik veya fazla olması anöploidi olarak adlandırılır. Örneğin bir kromozomdan iki yerine üç kopya bulunması trizomi, tek kopya bulunması ise monozomi olarak tanımlanabilir.

Kromozom sayısal farklılıkları embriyonun rahme tutunamamasına, erken gebelik kaybına veya bazı kromozomal hastalıklara neden olabilir. Bununla birlikte PGT-A sonucu, embriyonun bütün genetik özelliklerinin incelendiği anlamına gelmez.

PGT-A bir embriyo önceliklendirme yöntemi olarak değerlendirilebilir. Test sonucunda kromozom sayıları açısından normal aralıkta değerlendirilen embriyolar “öploid”, belirgin sayısal farklılık bulunanlar “anöploid” olarak raporlanabilir. Bazı sonuçlar ise “mozaik”, “şüpheli”, “segmental değişiklik” veya “sonuç alınamadı” şeklinde bildirilebilir.

PGT-A’nın bütün tüp bebek hastalarında rutin olarak kullanılmasının canlı doğum oranlarını artırdığı kesin biçimde gösterilmiş değildir. Amerikan Üreme Tıbbı Derneği, PGT-A’nın tüm hastalarda uygulanacak evrensel bir tarama testi olarak değerinin kanıtlanmadığını belirtmektedir.

PGT-M Nedir?

PGT-M, belirli bir tek gen hastalığı veya monogenik hastalık için yapılan preimplantasyon genetik testtir. Testin uygulanabilmesi için ailedeki hastalıkla ilişkili genetik değişikliğin çoğunlukla önceden belirlenmiş olması gerekir.

PGT-M kapsamında değerlendirilebilecek hastalıklara şu örnekler verilebilir:

• Spinal müsküler atrofi
• Beta talasemi
• Orak hücreli anemi
• Kistik fibrozis
• Duchenne musküler distrofi
• Huntington hastalığı
• Hemofili
• Bazı kalıtsal metabolizma hastalıkları
• Bazı kalıtsal nörolojik veya kardiyolojik hastalıklar

Bu örneklerin her biri için test süreci aynı değildir. Hastalığa neden olan gen, genetik değişikliğin türü, kalıtım biçimi ve aile bireylerinden alınabilecek örnekler laboratuvar hazırlığını etkileyebilir.

PGT-M, standart bir kan testinin doğrudan embriyoya uygulanması şeklinde düşünülmemelidir. Çoğu olguda çift veya aile için kişiselleştirilmiş bir test sistemi geliştirilir. Genetik değişikliğin doğrulanması, aile ağacının incelenmesi ve gerekli örneklerin temin edilmesi tüp bebek tedavisine başlanmadan önce tamamlanabilir.

PGT-M’nin son derece kişiselleştirilmiş bir süreç olması nedeniyle genetik danışmanlık önem taşır. ASRM, hastaların işlem öncesinde hastalık, kalıtım riski ve alternatif üreme seçenekleri hakkında genetik danışmanlık almasını; gebelik oluştuğunda ise testin teknik sınırlılıkları nedeniyle prenatal tanı seçeneklerinin sunulmasını önermektedir.

PGT-SR Nedir?

PGT-SR, kromozomlardaki yapısal yeniden düzenlenmelerin değerlendirilmesi amacıyla uygulanır. “SR” kısaltması, “Structural Rearrangements” ifadesinden gelir.

Bazı kişilerde kromozom materyalinin toplam miktarı dengeli olmasına rağmen kromozom parçalarının yerleri değişmiş olabilir. Bu durum dengeli translokasyon olarak adlandırılır. Kişide belirgin bir sağlık sorununa neden olmayabilir ancak yumurta veya sperm oluşumu sırasında dengesiz kromozom dağılımı meydana gelebilir.

PGT-SR şu durumlarda değerlendirilebilir:

• Resiprokal translokasyon
• Robertsonian translokasyon
• Kromozomal inversiyon
• Bazı delesyon veya duplikasyonlar
• Karyotip analizinde saptanan diğer yapısal düzenlenmeler

PGT-SR’nin amacı, incelenen yapısal değişikliğe bağlı dengesiz kromozom içeriği bulunan embriyoları belirlemektir. Kullanılan laboratuvar yöntemine göre, kromozomları tamamen normal olan embriyo ile dengeli taşıyıcı olan embriyo her zaman birbirinden ayırt edilemeyebilir. Bu ayrıntı test öncesi danışmanlık sırasında açıklanmalıdır.

PGT Uygulaması Nasıl Yapılır?

PGT, tek başına yapılan bağımsız bir test değildir. Embriyoya ulaşılabilmesi için tüp bebek tedavisiyle birlikte yürütülür.

1. Tıbbi ve genetik değerlendirme

İlk aşamada çiftin tıbbi geçmişi, önceki gebelikleri, düşük öyküsü, infertilite nedenleri ve ailede bulunan hastalıklar değerlendirilir. Gerekli görüldüğünde çiftlerden kromozom analizi, taşıyıcılık testi veya hastalığa yönelik moleküler genetik testler istenebilir.

PGT-M veya PGT-SR planlanıyorsa tıbbi genetik uzmanının değerlendirmesi çoğunlukla sürecin temel parçalarından biridir. Ailede daha önce genetik hastalık tanısı alan bir çocuk veya yetişkin varsa bu kişiye ait raporların incelenmesi gerekebilir.

2. Test hazırlığının yapılması

PGT-A’da her hasta için kapsamlı bir kişisel test geliştirme aşaması gerekmeyebilir. PGT-M’de ise hastalığa ve aileye özel hazırlık yapılması daha sık gereklidir.

Laboratuvar; genetik değişikliğin doğru tanımlandığını, embriyo örneğinde çalışılabilir olduğunu ve sonuçların hangi doğruluk sınırları içinde yorumlanabileceğini değerlendirir. Bazı vakalarda anne, baba veya diğer aile bireylerinden kan ya da tükürük örneği talep edilebilir.

3. Yumurtalıkların uyarılması

Tüp bebek tedavisinde yumurtalıklardan birden fazla yumurta elde edebilmek amacıyla kişiye özel ilaç protokolü planlanır. Kullanılacak ilaçlar ve dozlar; yaş, yumurtalık rezervi, hormon değerleri ve önceki tedavilere göre değişebilir.

PGT planlanması, her hastada yüksek sayıda yumurta veya embriyo elde edileceği anlamına gelmez. Toplanan yumurta sayısı, döllenme oranı ve blastokist gelişimi kişiden kişiye farklılık gösterebilir.

4. Yumurta toplama ve döllenme

Yeterli gelişime ulaşan yumurtalar, hekim tarafından belirlenen zamanda toplanır. Yumurtalar laboratuvarda sperm hücreleriyle döllenir.

PGT planlanan tedavilerde döllenme yöntemi laboratuvar koşulları ve klinik gereklilikler doğrultusunda belirlenir. Döllenen yumurtalar birkaç gün boyunca kontrollü inkübatör koşullarında takip edilir.

5. Embriyoların blastokist aşamasına kadar izlenmesi

Her döllenmiş yumurta blastokist aşamasına ulaşmayabilir. Embriyo gelişimi sırasında hücre bölünmeleri, morfolojik özellikler ve gelişim hızı embriyoloji ekibi tarafından değerlendirilir.

Genellikle beşinci veya altıncı gün civarında blastokist aşamasına ulaşan uygun embriyolar biyopsi açısından değerlendirilir. Bazı embriyoların gelişimi daha uzun sürebilir.

6. Embriyo biyopsisi

Embriyo biyopsisi sırasında blastokistin dış hücre tabakasından az sayıda hücre alınır. Alınan hücreler her embriyoya ait kimlik bilgileri korunarak ayrı tüplere aktarılır.

Biyopsi işlemi deneyimli embriyoloji ekipleri tarafından gerçekleştirilmelidir. Laboratuvarın kalite sistemi, numune eşleştirme prosedürleri ve biyopsi deneyimi sürecin güvenliği açısından önemlidir.

7. Embriyoların dondurulması

PGT sonucu aynı gün içinde çıkmadığı için biyopsi yapılan embriyolar çoğunlukla vitrifikasyon yöntemiyle dondurulur. Böylece genetik analiz devam ederken embriyolar saklanabilir.

Sonuçlar açıklandıktan sonra uygun bulunan embriyonun transferi için ayrı bir dondurulmuş embriyo transferi süreci planlanır. Bu nedenle PGT uygulanması, taze embriyo transferi yerine daha ileri bir tarihte transfer yapılmasını gerektirebilir.

8. Genetik analiz ve raporlama

Biyopsi örneklerindeki DNA miktarı çok az olduğu için analiz öncesinde DNA çoğaltma işlemleri yapılabilir. Ardından planlanan teste göre yeni nesil dizileme, polimeraz zincir reaksiyonu veya farklı moleküler ve sitogenetik yöntemler kullanılabilir.

Raporlama sistemi laboratuvara ve kullanılan teknolojiye göre farklılık gösterebilir. Bu nedenle “normal”, “anormal”, “taşıyıcı”, “etkilenmiş”, “öploid”, “anöploid” ve “mozaik” gibi ifadeler testin türü dikkate alınarak yorumlanmalıdır.

9. Sonuçların değerlendirilmesi ve transfer planı

Sonuçlar yalnızca laboratuvar raporundaki tek bir ifadeye göre değerlendirilmemelidir. Embriyonun genetik sonucu, gelişim özellikleri, morfolojik derecesi, çiftin gebelik öyküsü ve transfer sıralaması birlikte ele alınır.

Uygun embriyo bulunması gebeliğin kesin olarak oluşacağı anlamına gelmez. Rahim içi koşullar, embriyonun biyolojik gelişim kapasitesi ve testle değerlendirilemeyen birçok etken sonucu etkileyebilir.

Tüp Bebek Tedavisinde Genetik Testler Kimlere Önerilebilir?

PGT kararı yalnızca yaşa veya daha önce başarısız bir tüp bebek denemesi bulunmasına dayanarak verilmemelidir. Her test türünün farklı bir kullanım alanı vardır.

Bilinen tek gen hastalığı taşıyan çiftler

Anne veya babada hastalığa neden olan genetik bir değişiklik saptanmışsa PGT-M değerlendirilebilir. Özellikle çiftin çocuklarında ciddi bir kalıtsal hastalık oluşma riski bulunuyorsa genetik danışmanlıkla birlikte üreme seçenekleri ele alınabilir.

Otozomal resesif hastalıklarda çoğunlukla hem anne hem de babanın aynı hastalıkla ilişkili gen değişikliğini taşıması önemlidir. Her iki eşin taşıyıcı olduğu bazı hastalıklarda, her gebelik için etkilenmiş çocuk olasılığı yüzde 25 olabilir.

Otozomal dominant hastalıklarda ise ebeveynlerden birinde hastalıkla ilişkili değişikliğin bulunması çocuk açısından risk oluşturabilir. Hastalığın ortaya çıkma yaşı, şiddeti ve penetransı değerlendirmeye dahil edilmelidir.

PGT-M önemli bir üreme riski saptandığında çiftlere seçenek olarak sunulabilir ancak zorunlu bir uygulama değildir. Kararın yönlendirici olmayan genetik danışmanlık sonrasında, çiftin değerleri ve tercihleri doğrultusunda verilmesi önemlidir.

Daha önce genetik hastalığı olan çocuğu bulunan çiftler

Daha önce genetik hastalık tanısı almış bir çocuğu bulunan ailelerde, hastalığın kesin genetik nedeninin belirlenmesi sonraki gebelikler açısından önem taşır. Yalnızca çocuğun klinik belirtilerine bakılarak PGT-M planlanması çoğu zaman yeterli değildir.

Öncelikle etkilenen çocukta veya uygun aile bireyinde hastalığa neden olan değişikliğin gösterilmesi gerekebilir. Genetik neden belirlenemiyorsa embriyolara uygulanabilecek hedefe yönelik bir PGT-M testi geliştirmek mümkün olmayabilir.

Dengeli translokasyon veya kromozom yapısal değişikliği taşıyanlar

Anne ya da babanın kromozom analizinde dengeli translokasyon, Robertsonian translokasyon veya inversiyon saptanması durumunda PGT-SR değerlendirilebilir.

Dengeli taşıyıcı kişiler sağlıklı olabilir. Ancak oluşturulan yumurta veya sperm hücrelerinin bir kısmında kromozom materyali dengesiz dağılabilir. Bu durum embriyo gelişiminin durmasına, gebeliğin oluşmamasına, düşüğe veya kromozomal açıdan etkilenmiş gebeliklere yol açabilir.

İleri anne yaşındaki kişiler

Kadın yaşı arttıkça yumurtalardan gelişen embriyolarda kromozom sayısal farklılık görülme olasılığı genel olarak artar. Bu nedenle PGT-A, ileri anne yaşı bulunan bazı hastalarda görüşülebilir.

Ancak yalnızca belirli bir yaşın üzerinde olmak, PGT-A’nın mutlaka yapılması gerektiği anlamına gelmez. Yumurtalık rezervi düşük ve az sayıda embriyo elde edilmesi beklenen hastalarda, biyopsi yapılabilecek embriyo bulunmaması veya transfer edilecek embriyo kalmaması gibi olasılıklar da dikkate alınmalıdır.

Mevcut veriler PGT-A’nın ileri anne yaşındaki, özellikle yeterli yumurtalık rezervine sahip bazı hastalarda yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Buna karşın toplam tedavi başlangıcı başına kümülatif canlı doğum üzerindeki etkisi her hasta grubunda aynı değildir.

Tekrarlayan gebelik kaybı yaşayanlar

İlk trimester düşüklerinin önemli bir bölümü embriyoya ait kromozom farklılıklarıyla ilişkili olabilir. Bu nedenle tekrarlayan gebelik kaybı yaşayan bazı çiftlerde PGT-A gündeme gelebilir.

Bununla birlikte düşük nedenleri yalnızca embriyo kromozomlarıyla sınırlı değildir. Rahim yapısal sorunları, hormonal faktörler, anne veya babadaki kromozom değişiklikleri ve bazı sistemik hastalıklar da araştırılmalıdır.

Tekrarlayan gebelik kaybında PGT-A ile ilgili çalışmalar farklı sonuçlar bildirmektedir. Bazı gözlemsel veriler belirli yaş gruplarında yarar olabileceğini gösterse de PGT-A’nın bütün tekrarlayan düşük hastalarında standart bir yaklaşım olarak uygulanmasını destekleyen kesin kanıt bulunmamaktadır.

Tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı yaşayanlar

Birden fazla iyi kalite embriyo transferine rağmen gebelik oluşmaması durumunda PGT-A değerlendirilebilir. Ancak başarısız transferlerin nedeninin mutlaka embriyonun kromozom yapısı olduğu varsayılmamalıdır.

Embriyo kalitesi, yaş, laboratuvar koşulları, rahim içi yapı, hidrosalpenks, transfer tekniği ve tedavi protokolü gibi faktörler birlikte değerlendirilmelidir. PGT-A’nın tekrarlayan implantasyon başarısızlığındaki yararı konusunda bilimsel kanıtlar sınırlı ve heterojendir.

Ailede cinsiyete bağlı genetik hastalık bulunanlar

Duchenne musküler distrofi veya hemofili gibi X kromozomuyla ilişkili bazı hastalıklarda PGT-M değerlendirilebilir. Bu durumda temel amaç cinsiyet seçmek değil, hastalığa neden olan genetik değişikliğin embriyoda bulunup bulunmadığını incelemektir.

Türkiye’de tıbbi endikasyon olmaksızın yalnızca cinsiyet belirleme veya cinsiyet seçimi amacıyla preimplantasyon genetik inceleme yapılamaz. Mevzuata göre cinsiyet anomalileri dışındaki durumlarda preimplantasyon test raporlarında cinsiyet bilgisi de belirtilmemelidir.

Akraba evliliği bulunan çiftler

Akraba evliliği tek başına PGT-M yapılması için yeterli değildir. Ancak eşlerin aynı resesif hastalıkla ilişkili genetik değişikliği taşıma olasılığı artabilir.

Ailede bilinen hastalık varsa veya taşıyıcılık taramasında her iki eşte aynı hastalıkla ilişkili değişiklik saptanırsa PGT-M gündeme gelebilir. Hangi testlerin gerekli olduğu, aile öyküsü ve genetik danışmanlık sonucunda belirlenmelidir.

Kalıtsal erişkin başlangıçlı hastalık riski bulunanlar

Huntington hastalığı veya bazı kalıtsal kanser yatkınlıkları gibi erişkin yaşlarda ortaya çıkabilen hastalıklarda da PGT-M teknik olarak değerlendirilebilir. Ancak hastalığın ciddiyeti, ortaya çıkma olasılığı, korunma ve tedavi seçenekleri ile etik boyutlar birlikte ele alınmalıdır.

Bir genetik değişikliği taşımak her zaman hastalığın kesin olarak gelişeceği anlamına gelmeyebilir. Özellikle penetransı düşük olan varyantlarda testin sağlayacağı risk azalması ayrıntılı biçimde tartışılmalıdır.

PGT Her Tüp Bebek Hastasına Gerekli midir?

Hayır. PGT’nin her tüp bebek hastasına rutin olarak uygulanması gerektiğini gösteren yeterli bilimsel kanıt bulunmamaktadır.

Özellikle genç, iyi prognozlu ve bilinen bir genetik riski olmayan çiftlerde PGT-A’nın tedavi başlangıcı başına toplam canlı doğum olasılığını artırıp artırmadığı tartışmalıdır. Test, bazı embriyo transferlerinde implantasyon oranını artırabilir veya düşük riskini azaltabilir; ancak bu sonuçlar tüm yumurta toplama sürecinden elde edilen toplam canlı doğum olasılığıyla aynı değildir.

PGT-A uygulanması için embriyonun biyopsiye uygun blastokist aşamasına ulaşması gerekir. Az sayıda yumurta veya embriyosu bulunan hastalarda test sonrasında transfer edilebilecek embriyo bulunmama ihtimali vardır.

PGT yapılmadığında embriyo yalnızca mikroskop altındaki gelişim özelliklerine göre seçilir. PGT yapıldığında ise morfolojik değerlendirmenin yanına testin kapsamıyla sınırlı genetik bilgi eklenir. Hangi yaklaşımın daha uygun olduğu çiftin tedavi hedeflerine göre belirlenmelidir.

PGT’nin Olası Yararları Nelerdir?

PGT’nin sağlayabileceği yarar, uygulanan test türüne ve hastanın tıbbi durumuna bağlıdır.

Belirli bir genetik hastalığın aktarılma riskini azaltabilir

PGT-M, hedeflenen genetik değişikliği taşımayan veya hastalıktan etkilenmemiş embriyoların belirlenmesine yardımcı olabilir. Böylece bilinen bir tek gen hastalığının çocuğa aktarılma riski azaltılabilir.

Ancak test yalnızca araştırılan genetik değişiklik hakkında bilgi verir. Embriyoda başka bir genetik, kromozomal veya gelişimsel sorun bulunmadığını garanti etmez.

Kromozomal açıdan embriyo önceliklendirmesine yardımcı olabilir

PGT-A ile kromozom sayıları açısından öploid olarak değerlendirilen embriyolar transfer sırasında önceliklendirilebilir. Bu yaklaşım bazı hasta gruplarında transfer başına gebelik olasılığını artırabilir ve gebelik kaybı riskini azaltabilir.

Bununla birlikte testin toplam canlı doğum oranına etkisi; yaşa, embriyo sayısına ve karşılaştırılan tedavi yaklaşımına göre değişebilir. Sonuçlar “PGT yapıldığında başarı kesin artar” biçiminde yorumlanmamalıdır.

Tek embriyo transferi planlamasını destekleyebilir

Genetik ve morfolojik açıdan önceliklendirilen bir embriyonun seçilebilmesi, tek embriyo transferi planlamasına katkıda bulunabilir. Tek embriyo transferi, çoğul gebelik riskinin azaltılması açısından önemlidir.

Ancak transfer edilecek embriyo sayısı yalnızca PGT sonucuna göre belirlenmez. Yaş, önceki tedaviler ve yürürlükteki mevzuat da dikkate alınır.

Tekrarlayan düşük yaşayan bazı hastalarda değerlendirme sağlayabilir

Düşüklerin embriyoya ait kromozom farklılıklarıyla ilişkili olduğu düşünülen bazı hasta gruplarında PGT-A, transfer edilecek embriyonun seçimine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte PGT-A, düşüklerin rahim, hormon veya diğer anne kaynaklı nedenlerini tedavi etmez.

PGT’nin Sınırlılıkları ve Olası Riskleri Nelerdir?

PGT kararı verilirken olası yararlarla birlikte yöntemin sınırlılıkları da açık biçimde konuşulmalıdır.

Bütün genetik hastalıkları göstermez

PGT-A kromozom sayısal farklılıklarını değerlendirir ancak bütün tek gen hastalıklarını araştırmaz. PGT-M ise yalnızca önceden belirlenen hastalık veya genetik değişiklik için geliştirilir.

Hiçbir PGT yöntemi çocuğun ileride karşılaşabileceği bütün hastalıkları, otizmi, zekâ düzeyini, fiziksel özelliklerini veya yaşam süresini öngöremez.

Biyopsi örneği embriyonun tamamını temsil etmeyebilir

Embriyo biyopsisinde yalnızca birkaç trofektoderm hücresi incelenir. Bu hücreler ileride plasentanın oluşumuna katkıda bulunacak tabakadan alınır ve embriyonun bütün hücreleri doğrudan analiz edilmez.

Özellikle mozaik embriyolarda alınan hücre örneği, embriyonun diğer bölgelerindeki hücrelerle aynı kromozom yapısına sahip olmayabilir. Bu durum sonuçların yorumlanmasını zorlaştırabilir.

Yanlış pozitif veya yanlış negatif sonuç olasılığı vardır

PGT yöntemleri yüksek doğrulukla çalışabilse de hiçbir laboratuvar testi yüzde 100 hatasız değildir. Numune kalitesi, DNA çoğaltma hataları, kontaminasyon, allele drop-out ve biyolojik mozaiklik gibi nedenlerle uyumsuz sonuçlar ortaya çıkabilir.

Bu nedenle PGT-M veya PGT-SR sonrasında oluşan gebeliklerde prenatal tanı seçenekleri gündeme gelebilir. PGT-A sonrasında da gebelikte önerilen rutin tarama ve tanı süreçleri ihmal edilmemelidir.

Sonuç alınamayabilir

Bazı biyopsi örneklerinde yeterli DNA bulunmaması veya teknik analiz sorunları nedeniyle sonuç alınamayabilir. Böyle bir durumda yeniden biyopsi seçeneği değerlendirilebilir ancak ikinci biyopsinin yarar ve riskleri ayrı olarak ele alınmalıdır.

Transfer edilebilecek embriyo bulunmayabilir

Toplanan her yumurta olgunlaşmaz, her olgun yumurta döllenmez ve her embriyo blastokist aşamasına ulaşmaz. Biyopsi yapılan embriyoların bir kısmı da araştırılan genetik özellik açısından uygun bulunmayabilir.

Bu nedenle tedaviye başlanmadan önce tahmini embriyo sayısı ve “uygun embriyo bulunamama” olasılığı hakkında gerçekçi bilgilendirme yapılmalıdır.

Tedavi süresini ve maliyetini artırabilir

PGT sürecinde genetik danışmanlık, kişisel test geliştirme, embriyo biyopsisi, genetik analiz ve dondurulmuş embriyo transferi gibi ek aşamalar bulunabilir. Bu durum tedavinin süresini ve toplam maliyetini artırabilir.

Maliyet değerlendirilirken yalnızca test ücreti değil, embriyo dondurma, saklama, transfer ve gerektiğinde ek genetik incelemeler de dikkate alınmalıdır.

Embriyo biyopsisine bağlı risk tamamen sıfır değildir

Modern embriyo biyopsisi ve vitrifikasyon yöntemleri deneyimli laboratuvarlarda yaygın olarak uygulanmaktadır. Bununla birlikte biyopsi, dondurma ve çözme işlemleri embriyo üzerinde müdahale oluşturur ve riskin tamamen sıfır olduğu söylenemez.

PGT-A Sonuçları Nasıl Yorumlanır?

PGT-A raporları laboratuvarın kullandığı teknolojiye göre farklı sınıflandırmalar içerebilir.

Öploid embriyo

İncelenen hücrelerde kromozom sayıları testin kabul ettiği normal aralıkta değerlendirilmiştir. Öploid sonuç, embriyonun rahme tutunacağını veya sağlıklı bir bebeğe dönüşeceğini garanti etmez.

Ayrıca embriyonun bütün genleri incelenmiş değildir. PGT-A sonucunda öploid bulunan bir embriyoda araştırılmamış tek gen hastalıkları veya test çözünürlüğünün dışındaki değişiklikler bulunabilir.

Anöploid embriyo

Bir veya daha fazla kromozomda sayısal farklılık saptandığını ifade eder. Bulgular tam kromozomu veya bazı durumlarda kromozomun belirli bir bölümünü ilgilendirebilir.

Anöploid sonuçların klinik yönetimi; etkilenen kromozoma, değişikliğin tam veya segmental olmasına ve laboratuvarın doğrulama kriterlerine göre değerlendirilir.

Mozaik embriyo

Mozaik sonuç, biyopsi örneğinde normal ve farklı kromozom sayılarına sahip hücre gruplarının bir arada bulunabileceğini düşündüren ara düzey bir sinyal saptandığını ifade eder. Ancak bu sonuç her zaman embriyonun gerçekten mozaik olduğunu kesin olarak kanıtlamaz.

DNA çoğaltma farklılıkları, teknik gürültü ve biyopsi örneğinin özellikleri de ara sonuçlara neden olabilir. Aynı biyopsi örneğinin farklı laboratuvar eşiklerine göre farklı sınıflandırılması mümkündür.

Mozaik embriyo transferi karmaşık bir konudur. Öploid embriyoların bulunmadığı bazı durumlarda, ayrıntılı genetik danışmanlık sonrasında belirli mozaik embriyoların transferi değerlendirilebilir.

Mevcut veriler bazı mozaik embriyoların canlı doğumla sonuçlanabildiğini göstermektedir. Bununla birlikte implantasyon olasılığı daha düşük, düşük riski ise öploid embriyolara göre daha yüksek olabilir. Hangi mozaik embriyonun transfer edilebileceğine ilişkin tamamen kesin bir sıralama sistemi bulunmamaktadır.

Sonuç alınamayan embriyo

Biyopsi örneğinden güvenilir sonuç üretilemediğini gösterir. Bunun nedeni düşük DNA miktarı, teknik analiz sorunu veya örnek kalitesi olabilir.

Yeniden biyopsi, sonuç alınamayan embriyonun test edilmeden transfer edilmesi veya embriyonun saklanmaya devam edilmesi gibi seçenekler kişiye özel değerlendirilir.

PGT Başarı Oranını Artırır mı?

“PGT başarı oranını artırır mı?” sorusunun tek bir yanıtı yoktur. Öncelikle hangi başarı ölçütünün değerlendirildiği belirlenmelidir.

Transfer başına gebelik oranı, yumurta toplama işlemi başına canlı doğum oranı ve bütün dondurulmuş embriyolar kullanıldıktan sonraki kümülatif canlı doğum oranı farklı kavramlardır. Bir yöntemin transfer başına başarıyı artırması, tedavi başlangıcı başına toplam canlı doğum olasılığını mutlaka artırdığı anlamına gelmez.

PGT-A ile öploid embriyo seçildiğinde transfer başına implantasyon olasılığı daha yüksek olabilir. Bunun nedeni kromozomal açıdan uygun olmadığı düşünülen embriyoların transfer önceliğinden çıkarılmasıdır.

Buna karşılık PGT-A yeni veya daha güçlü embriyolar oluşturmaz. Yumurta toplama işleminden elde edilen embriyolar arasında seçim yapılmasına yardımcı olur. Hastanın hiç öploid embriyosu yoksa test bu durumu değiştiremez.

Genç ve iyi prognozlu hastalarda bütün embriyolar sırayla transfer edildiğinde PGT-A yapılan ve yapılmayan gruplar arasında kümülatif canlı doğum açısından belirgin fark bulunmayabilir. İleri anne yaşı veya yüksek embriyo sayısı gibi belirli koşullarda yarar-risk dengesi farklı olabilir.

PGT-M ve PGT-SR’de ise temel başarı ölçütü yalnızca gebelik oranı değildir. Amaç, bilinen genetik hastalık veya kromozomal dengesizlik açısından uygun embriyoları belirlemektir.

PGT Sonrasında Gebelik Testleri Gerekli midir?

Evet. PGT yapılmış olması gebelikteki takip, tarama ve tanı testlerinin gereksiz olduğu anlamına gelmez.

PGT-A sonrasında gebelik oluştuğunda ultrason incelemeleri ve gebelik haftasına uygun prenatal tarama seçenekleri görüşülmelidir. Hücresiz fetal DNA testi gibi tarama testleri ile koryon villus örneklemesi veya amniyosentez gibi tanı testleri aynı amaçla kullanılmaz.

PGT-M veya PGT-SR sonrası gebeliklerde, embriyo test sonucunun doğrulanması amacıyla prenatal tanı seçeneği sunulabilir. Koryon villus örneklemesi veya amniyosentezin uygunluğu; gebelik haftası, test edilen hastalık ve çiftin tercihleri doğrultusunda kadın hastalıkları ve doğum uzmanı ile tıbbi genetik uzmanı tarafından değerlendirilir.

Prenatal tanı yaptırıp yaptırmama kararı kişiye aittir. Ancak karar verilmeden önce PGT’nin hata olasılığı, prenatal işlemlerin sağlayabileceği bilgiler ve girişimsel testlerin olası riskleri açıklanmalıdır.

PGT Öncesinde Genetik Danışmanlık Neden Önemlidir?

Genetik danışmanlık, çiftin yalnızca testin teknik ayrıntılarını değil, olası bütün sonuçlarını anlamasına yardımcı olur.

Danışmanlık sırasında şu konular ele alınabilir:

• Hastalığın kalıtım biçimi
• Çocukta hastalık oluşma olasılığı
• Genetik değişikliğin hastalıkla ilişkisi
• PGT’nin teknik olarak uygulanabilirliği
• Testin neleri gösterip neleri gösteremeyeceği
• Uygun embriyo bulunamama ihtimali
• Taşıyıcı embriyoların yönetimi
• Belirsiz veya sonuç alınamayan embriyolar
• Mozaik sonuçların değerlendirilmesi
• Gebelikte prenatal tanı seçenekleri
• PGT dışındaki üreme seçenekleri

PGT-M kararı özellikle “önemi belirsiz varyant” olarak raporlanan değişikliklerde dikkatle ele alınmalıdır. Önemi belirsiz varyant, değişikliğin hastalığa neden olup olmadığını gösterecek yeterli bilimsel veri bulunmadığını ifade eder.

Böyle bir varyantın embriyoda bulunmaması, ailede görülen hastalığın ortaya çıkmayacağını garanti etmeyebilir. Varyantın zaman içinde iyi huylu veya hastalıkla ilişkili olarak yeniden sınıflandırılması da mümkündür.

PGT Planlanırken Çiftlerin Sorması Faydalı Olabilecek Sorular

PGT kararı öncesinde tedavi ekibine ve genetik laboratuvarına şu sorular yöneltilebilir:

• Bizim için hangi PGT türü değerlendiriliyor?
• Testin temel tıbbi amacı nedir?
• Hangi hastalık, gen veya kromozom değişikliği araştırılacak?
• Test geliştirme aşaması gerekli mi?
• Aile bireylerinden örnek alınması gerekecek mi?
• Testin doğruluk oranı ve bilinen sınırlılıkları nelerdir?
• Mozaik veya belirsiz sonuçlar nasıl raporlanıyor?
• Sonuç alınamazsa hangi seçenekler değerlendiriliyor?
• Uygun embriyo bulunamama olasılığı nedir?
• Taşıyıcı embriyolar transfer için değerlendirilebilir mi?
• PGT sonucuna göre embriyolar nasıl sıralanıyor?
• Embriyo biyopsisi hangi aşamada yapılıyor?
• Genetik analiz hangi yetkili laboratuvarda gerçekleştiriliyor?
• Gebelik oluşursa hangi prenatal testler önerilebilir?
• Toplam tedavi süresi ve ek maliyetler nelerdir?

Bu soruların yanıtları her çift için aynı olmayabilir. Tedavi planının yazılı biçimde açıklanması, sonradan ortaya çıkabilecek belirsizliklerin azaltılmasına yardımcı olabilir.

PGT Hakkında Doğru Bilinen Yanlışlar

“PGT yapılan embriyo kesin olarak sağlıklıdır.”

Yanlış. PGT yalnızca test kapsamındaki genetik veya kromozomal özellikleri inceler. Bütün hastalıkları ve gelişimsel sorunları dışlamaz.

“PGT gebeliği garanti eder.”

Yanlış. PGT embriyo seçimine yardımcı olabilir ancak rahme tutunma, gebeliğin devamı veya canlı doğum garantisi vermez.

“PGT-A bütün genetik hastalıkları gösterir.”

Yanlış. PGT-A temel olarak kromozom sayısal farklılıklarını değerlendirir. Tek gen hastalıklarının araştırılması için PGT-M gibi farklı testler gerekir.

“İleri anne yaşında mutlaka PGT yapılmalıdır.”

Yanlış. PGT-A bazı ileri yaş hastalarında değerlendirilebilir ancak karar yaşın yanı sıra yumurtalık rezervi, embriyo sayısı ve çiftin tedavi hedeflerine göre verilmelidir.

“Mozaik embriyodan sağlıklı doğum olmaz.”

Yanlış. Bazı mozaik sonuçlu embriyoların transferi sağlıklı canlı doğumla sonuçlanabilir. Ancak bu embriyolarda gebelik olasılığı ve düşük riski farklı olabilir; ayrıntılı genetik danışmanlık gerekir.

“PGT yapılırsa gebelikte başka teste ihtiyaç kalmaz.”

Yanlış. PGT sonrasında gebeliğe uygun prenatal tarama ve tanı seçenekleri yine değerlendirilmelidir.

Sık Sorulan Sorular

PGT nedir?

PGT, tüp bebek yöntemiyle oluşturulan embriyoların rahme transfer edilmeden önce belirli genetik veya kromozomal özellikler açısından incelenmesidir. Testin kapsamı PGT-A, PGT-M veya PGT-SR yapılmasına göre değişir.

PGT ile embriyonun bütün hastalıkları anlaşılır mı?

Hayır. PGT yalnızca kullanılan testin kapsamındaki kromozomları, genleri veya önceden tanımlanmış genetik değişiklikleri değerlendirir. Embriyonun bütün genetik ve gelişimsel özelliklerini göstermez.

PGT-A ile PGT-M arasındaki fark nedir?

PGT-A embriyolardaki kromozom sayısal farklılıklarını değerlendirir. PGT-M ise ailede önceden tanımlanmış belirli bir tek gen hastalığına yönelik olarak hazırlanır.

PGT hangi aşamada yapılır?

PGT çoğunlukla embriyo blastokist aşamasına ulaştığında yapılan trofektoderm biyopsisiyle gerçekleştirilir. Alınan hücreler genetik laboratuvarında incelenirken embriyo genellikle dondurulur.

Embriyo biyopsisi embriyoya zarar verir mi?

Deneyimli laboratuvarlarda embriyo biyopsisi kontrollü koşullarda uygulanır. Bununla birlikte biyopsi, dondurma ve çözme işlemlerine bağlı riskin tamamen sıfır olduğu söylenemez.

PGT gebelik şansını artırır mı?

PGT’nin etkisi hasta grubuna ve kullanılan test türüne göre değişir. PGT-A bazı hastalarda transfer başına gebelik olasılığını artırabilir ancak bütün hastalarda toplam canlı doğum olasılığını artırdığı gösterilmemiştir.

İleri anne yaşında PGT gerekli midir?

İleri anne yaşında PGT-A değerlendirilebilir ancak her hasta için zorunlu değildir. Yumurtalık rezervi, embriyo sayısı, önceki gebelikler ve tedavi hedefleri birlikte incelenmelidir.

Tekrarlayan düşüklerde PGT yapılır mı?

Tekrarlayan düşük yaşayan bazı çiftlerde PGT-A veya anne-babadaki kromozom değişikliklerine bağlı olarak PGT-SR değerlendirilebilir. Ancak önce düşüklerin diğer olası nedenleri de araştırılmalıdır.

PGT için kaç embriyo gerekir?

PGT uygulanabilmesi için biyopsiye uygun en az bir blastokist gerekir. Ancak yalnızca bir embriyonun bulunması durumunda testin sağlayacağı yarar ve transferin gecikmesi gibi konular kişiye özel değerlendirilmelidir.

PGT sonucunda uygun embriyo bulunmayabilir mi?

Evet. Embriyoların hiçbiri araştırılan hastalık veya kromozom özelliği açısından uygun bulunmayabilir. Bu olasılık yaşa, genetik hastalığın kalıtım biçimine ve elde edilen embriyo sayısına göre değişir.

Mozaik embriyo ne demektir?

Mozaik sonuç, biyopsi örneğinde farklı kromozom yapılarına sahip hücrelerin bulunabileceğini düşündüren bir sonuçtur. Ancak biyopsi embriyonun tamamını temsil etmediği için mozaik sonuçların yorumlanması genetik danışmanlık gerektirir.

PGT sonrasında amniyosentez gerekir mi?

PGT sonrasında prenatal tanı seçeneği çiftlere sunulabilir. Amniyosentez veya koryon villus örneklemesinin gerekli olup olmadığı; uygulanan PGT türüne, rapora, gebelik bulgularına ve çiftin tercihine göre değerlendirilir.

PGT ile bebeğin cinsiyeti seçilebilir mi?

Türkiye’de tıbbi endikasyon olmaksızın yalnızca cinsiyet seçimi amacıyla preimplantasyon genetik inceleme yapılamaz. Cinsiyete bağlı bir genetik hastalık söz konusu olduğunda değerlendirme hastalığın aktarılma riskine yönelik olarak yapılabilir.

PGT-M öncesinde aile bireylerinden örnek alınır mı?

Bazı PGT-M vakalarında anne, baba, etkilenen çocuk veya diğer aile bireylerinden örnek istenebilir. Hangi örneklerin gerektiği hastalığa, genetik değişikliğe ve laboratuvarın kullandığı yönteme bağlıdır.

PGT yapılmış embriyoda düşük olabilir mi?

Evet. PGT yapılan bir embriyo rahme tutunmayabilir veya gebelik kaybıyla sonuçlanabilir. PGT yalnızca test edilen genetik özellikler hakkında bilgi verir ve gebeliği etkileyebilecek bütün faktörleri ortadan kaldırmaz.

Sonuç

Tüp bebek tedavisinde genetik testler, belirli genetik veya kromozomal riskleri bulunan çiftlerde embriyo seçimine yardımcı olabilen önemli laboratuvar uygulamalarıdır. PGT-A, PGT-M ve PGT-SR farklı amaçlarla kullanılır ve bir test türü diğerinin sağladığı bilgilerin tamamını karşılamaz.

Bilinen tek gen hastalıkları ve kromozom yapısal değişikliklerinde PGT-M veya PGT-SR daha açık bir tıbbi gerekçeyle gündeme gelebilir. PGT-A ise ileri anne yaşı, tekrarlayan gebelik kaybı veya önceki tedavi öyküleri bulunan bazı hastalarda değerlendirilebilse de bütün tüp bebek hastaları için rutin ve zorunlu bir uygulama değildir.

Test kararı verilirken yalnızca gebelik oranı değil; elde edilmesi beklenen embriyo sayısı, uygun embriyo bulunamama ihtimali, biyopsi ve dondurma süreçleri, testin sınırlılıkları, maliyet ve alternatif üreme seçenekleri de ele alınmalıdır. PGT sonucunun sağlıklı bebek veya canlı doğum garantisi vermediği unutulmamalıdır.

En uygun yaklaşım; üreme tıbbı uzmanı, embriyoloji laboratuvarı ve gerekli durumlarda tıbbi genetik uzmanının birlikte yaptığı kişiye özel değerlendirmeyle belirlenir. Gebelik elde edildiğinde rutin gebelik takibi ile prenatal tarama ve tanı seçenekleri ayrıca görüşülmelidir.

Yazar:
Op. Dr. Necip Öztürk

Dr. Necip Öztürk (Kadın Hastalıkları ve Doğum / Tüp Bebek) – 1967 Besni doğumludur. GATA’dan 1991’de mezun olmuş, 1994-1998’de GATA Haydarpaşa’da uzmanlık eğitimini tamamlamıştır. TSK’da çeşitli birimlerde hekimlik ve yöneticilik yapmış; 2000-2004’te Van Askeri Hastanesi’nde görev almış, GATA’da ÜYTE (tüp bebek) eğitimi almıştır. Temmuz 2009’da Jandarma Tabip Yarbay rütbesiyle emekli olmuş; 17.08.2009’dan bu yana Mersin Tüp Bebek Merkezi’nde görev yapmakta ve merkezin direktörlüğünü yürütmektedir.

İletişim